Alkaptonúria je dedičná porucha metabolizmu aromatických aminokyselín fenylalanínu a tyrozínu, pri ktorej sa následkom defektnej aktivity enzýmu oxidázy kyseliny homogentizovej táto kyselina nerozštiepi, hromadí sa v organizmea vylučuje sa močom. Jej polymér – ochronotický pigment – impregnuje bradytrofické tkanivá. Ide o zriedkavé ochorenie, ktoré u nás postihuje jedného z 19 000 pacientov.
Klinické príznaky
Alkaptonúriu charakterizujú:
→ vylučovanie alkaptonu,
→ prítomnosť kyseliny homogentizovej v moči,
→ viditeľné, funkčne neškodné príznaky na očiach a ušiach,
→ invalidizujúce zmeny na pohybových ústrojoch.
História
Chemický rozbor alkaptonurického moču urobili v roku 1891 Wolkow a Bauman a identifikovali látku nazývajú alkapton ako homogentizovú kyselinu. Bauman a Frankel syntetizovali v roku 1895 homogentizovú kyselinu a dokázali jej chemický vzorec. Na príčinnú súvislosť medzi alkaptonúriou a ochronózou poukázal v roku 1902 Albrecht. V roku 1908 Garrod predpokladal, že poruchu metabolizmu v zmysle alkaptonúrie zapríčiňuje enzymatický defekt a opísal alkaptonúriu ako vrodenú poruchu metabolizmu, ktorá sa vo zvýšenej miere vyskytuje v určitých rodinách, väčšinou ako následok príbuzenských manželstiev. La Du a spol. r. 1958 potvrdili tento predpoklad a dokázali, že pri alkaptonúrii chýba v pečeni enzým oxidáza kyseliny homogentizovej.
Etiológia a patogenéza
Fenylalanín a tyrozín sú jednoduché cyklické aminokyseliny obsiahnuté takmer vo všetkých bielkovinách. Sú zdrojom benzénového jadra, ktoré ľudský organizmus nedokáže
syntetizovať. Ich metabolizmus riadi enzýmový systém. Premenu fenylalanínu na tyrozín riadi enzým fenylalanínhydroxyláza. Pri jeho poruche sa fenylalanín hromadí v krvi a premieňa sa na fenylpyrohroznovú kyselinu. Tá sa vylučuje močom a vzniká ochorenie spojené s oligofréniou. Opísal ju Folling et al. ako imbecilitas fenylpyruvica.
Pri alkaptonúrii, keďže aktivita enzýmu oxidáza kyseliny homogentizovej je narušená, sa kyselina homogentizová nerozštiepi, hromadí sa v tele a vylučuje močom. V organizme vytvára oxidovaný polymér, ktorý sa ukladá vo forme modrastočiernych depozitov v tkanivách (ochronóza).
Najviac detských alkaptonurikov je na Slovensku
Garrodom opísané pozorovanie dedičnosti alkaptonúrie bližšie študoval Hogben et. al., ktorí r. 1932 potvrdili, že sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Zistili, že približne polovica postihnutých jedincov pochádzala z príbuzenských manželstiev. Vo svetovom písomníctve prvý veľký súbor chorých s alkaptonúriou a ochronózou komplexne spracoval v monografii v roku 1956 Siťaj, Červeňanský, Urbánek. Deduktívnou depistážou zameranou na rodinný výskyt choroby a geografické súvislosti zistili alkaptonúriu v skupine 102 jedincov, príslušníkov 15 rodín, z nich malo 27 jedincov ochronózu. V rokoch 1956 – 1960 zaevidovali ďalšie postihnuté rodiny do celkového počtu 28 a počet alkaptonurikov tak vzrástol na 182, z nich 43 malo ochronózu.
Na ich štúdie nadviazal Sršeň a spol. Skríningom vyšetrili 610 000 obyvateľov Slovenska a do roku 1996 zaevidovali 204 pacientov s alkaptonúriou, z toho 106 detí do 15. roku života, čo predstavuje najväčší súbor detských pacientov na svete. Generalizovaný skríning vykonaný v skupine 509 192 novorodencov odhalil incidenciu alkaptonúrie na Slovensku v prípade 1 z 19 000 jedincov. V spolupráci s Inštitútom pre humánnu genetiku Univerzity vo Würzgburgu a Pasteurovým inštitútom v Paríži prispeli k získaniu svetovo prioritných výsledkov pri zmapovaní ľudského alkaptonurického génu na chromozóme 3q.
Alkaptonúria sa vyskytuje v populácii všetkých rás a etnických skupín. Ochronotický pigment sa zistil aj na egyptských múmiách. Výskyt alkaptonúrie je síce zriedkavý, ale celosvetový. Prevalencia alkaptonúrie v strednej Európe sa odhaduje na jeden prípad na milión obyvateľov. V Severnom Írsku Stephenson a spol. vykázali tri až päť prípadov na milión obyvateľov. Zvýšený výskyt na Slovensku sa vysvetľuje tým, že pacienti pochádzajú z hornatých oblastí, kde sa osídlenie vyvíjalo ako genetické izoláty s častým inbrídingom (príbuzenským krížením – pozn.). Treba však pripomenúť, že k veľkosti súborov prispel aj aktívny spôsob vyhľadávania chorých, ktorý má na Slovensku už vyše 50-ročnú tradíciu a datuje sa od prvého prípadu, ktorý opísal Siťaj v roku 1947.
Tmavý moč a čierny pigment
Prvé príznaky alkaptonúrie sa zjavujú už novorodencom. Ich moč na vzduchu tmavne a zanecháva na plienkach hnedočierne škvrny. Pri styku s alkalickým mydlom sa škvrny zvýraznia a nedajú sa vyprať. Tmavý ušný maz sa tiež zjavuje po narodení. Príznaky tmavého moču a ušného mazu zostávajú viac rokov ako jediné klinické prejavy alkaptonúrie. V organizme postihnutom touto metabolickou poruchou sa zatiaľ odohráva oveľa závažnejší proces. Oxidatívnou polymerizáciou homogentizovej kyseliny vzniká ochronotický pigment, ktorý sa usadzuje v bradytrofických tkanivách (bez krvného zásobenia – pozn. red.) a sfarbuje ich do hnedočierna. V zásade je to benígny proces, ktorý prebieha dlho nepozorovane.
Prvé príznaky usadzovania ochronotického pigmentu sa môžu zistiť pri náhodnom odbornom vyšetrení v prednom segmente oka. Pigmentové škvrny na sklére sú najnápadnejšie. Zjavujú sa spravidla v tretej vekovej dekáde dvom tretinám chorých s alkaptonurickou ochronózou. V pokročilejšom štádiu sú viditeľné voľným okom. Pri stanovení diagnózy je smerodajný močový nález charakteristický pre alkaptonúriu. Pre poruchy zraku s obrazom alkaptonúrie pacienti nevyhľadávajú lekársku pomoc – sú bez ťažkostí.
Súbežne s očnými prejavmi sa zjavujú viditeľné ochronotické zmeny aj na ušniciach po desiatom až 15. roku života. Vznikajú nenápadne, pomaly. Na chrupavke vidieť nebolestivé, tvrdé, drsné hrbolčeky, pevne spojené so spodinou a presvitajúce cez jemnú pokožku na tmavo-modro-fialovo. V pokročilom štádiu niekedy vznikajú deformácie ušnice. Vonkajší zvukovod je bezo zmien, ušný maz je tmavohnedý, bubienok tmavší, s modrastým odtieňom. Pacienti môžu mať aj výraznejšie postihnutie percepčného aparátu. Prejavy alkaptonúrie na sluchovom orgáne sú charakteristické a často vedú k diagnóze ochorenia.
Rovnako typické pre alkaptonurickú ochronózu sú zmeny na koži, najmä hnedastá alebo modrastá pigmentácia kože pod pazuchou, na tvári, na krku a na rukách, zriedkavo aj na nechtoch. Vzhľadom na ich viditeľnosť môžu mať význam pre včasnú diagnózu alkaptonurickej ochronózy.
Ochronotický pigment sa usadzuje aj na vnútorných orgánoch. V oblasti kardio-vaskulárnych ústrojov sú to myokard a cievy. Pri podrobnom rozbore 26 pacientov sa však štatisticky významnejšie poruchy myokardu nezistili, pozoroval sa len skorší vznik sklerotických zmien v aorte.
Ochorenie degeneruje chrbticu a kĺby
Z klinického hľadiska sa najzávažnejší proces odohráva na kĺboch ako tzv. ochronotická artropatia. V podstate je to degeneratívny proces známej genézy s výraznou tendenciou k invalidizácii. Ťažiskom klinických prejavov ochronotickej artropatie od začiatku ochorenia je chrbtica. Prvé subjektívne ťažkosti sa zjavujú na konci tretej vekovej dekády. Podľa pohlavia je značná prevaha mužov v pomere k ženám 2 : 1.
V objektívnom náleze sa zisťuje sploštenie torakálnej kyfózy a lumbálnej lordózy, mierna rigidita s tendenciou k zhoršovaniu. Postupne, v pokročilejšom štádiu sa zjavuje nerovnosť kontúr chrbtice s nepravidelným vyčnievaním tŕňových výbežkov a úplnou ankylózou (chorobná stuhnutosť kĺbov následkom ochorenia – pozn. red.) celej bedrovej a hrudníkovej chrbtice. Krčná chrbtica si pomerne dlho zachováva pohyblivosť napriek značným skiagrafickým zmenám. V pokročilom štádiu býva obmedzená dorzálna flexia a rotačné pohyby, pričom hlava je predsunutá dopredu. V dôsledku degeneratívnych zmien na platničkách sa medzistavcové priestory zužujú, čo sa prejaví na znížení celkovej výšky tela. Za 20 rokov niekedy až o 8 cm.
Röntgenologickým vyšetrením sa na chrbtici zisťuje charakteristické zvápenatenie medzistavcových diskov. Na telách stavcov vznikajú osteolytické a hyperplastické zmeny a druhotná reaktívna novotvorba kosti. Vytvárajú sa osteofyty (kostné výrastky – pozn. red.) a miestami až mohutné kostné premostenia. Na platničkách sa vytvárajú už vo včasných štádiách dutinové útvary (tzv. vákuový fenomén). Občas sa zisťuje zvápenatenie v oblasti väzov medzi tŕňovými výbežkami. Ojedinele sa zistili fraktúry porotických stavcov, na druhej strane nie je zriedkavé zahustenie kostnej štruktúry.
Kým chrbticu majú postihnutú všetci pacienti s ochronotickou artropatiou, periférne kĺby sú postihnuté často, no nie obligátne. Na základe rozboru 26 chorých s ochronotickou artropatiou možno uviesť, že malé kĺby majú zvyčajne „ušetrené“ a veľké kĺby sú postihnuté v tomto poradí: kolená (64 %), ramená (42,3 %) a bedrové kĺby (34,6 %).
Nález v oblasti kolien má v podstate artrotický charakter. Od genuinnej osteoartrózy sa líši skorším začiatkom (priemerne v 39 roku veku), rýchlejším postupom a väčšími deformáciami. Synoviálny výpotok má nezápalový, iritačne-degeneratívny charakter. Z nozografického hľadiska je významný nález histiocytov s hnedofialovými až modročiernymi cytoplazmatickými inklúziami, o ktorých možno predpokladať, že predstavujú fagocytovaný ochronotický pigment. Na rtg. obraze sa pri ochronotickej artropatii zisťujú podobné zmeny ako pri osteoartróze, nález je často asymetrický. Charakteristickým príznakom je tvorba voľných kalcifikovaných a osifikovaných teliesok veľkosti hrachu i väčších, rozličného tvaru. Ide o ochronotickú chondromatózu. Ojedinele sa zisťujú úzke pásy zvápenatených mäkkých častí končatín. Základný rozdiel medzi genuinnou artrózou a ochronózou kolien je v rýchlejšej progresii a pokročilejšom náleze vo vzťahu k veku ochronotika.
V oblasti ramenných kĺbov sa v počiatočných štádiách ochronózy zjavujú bolestivé epizódy periartropatie, ktoré pravdepodobne súvisia s ukladaním pigmentu a vápenných depozitov v šľachách rotátorov. Postupne sa obmedzí pohyblivosť v dôsledku retrakcie kĺbového puzdra, deštrukcie chrupky a priľahlých kostných štruktúr.
Bedrové kĺby sú postihnuté až v neskorších štádiách ochronózy. Priebeh je rýchlejší ako pri bežnej koxartróze a vyúsťuje do takmer úplného obmedzenia pohyblivosti.
Pri rtg. vyšetrení sa zisťuje obraz ťažkej, v prípade niektorých pacientov až deštruktívnej koxartrózy.
Diagnostika
Diagnostika alkaptonúrie spočíva v dôkaze homogentizovej kyseliny v moči. Tá sa v moči zdravého človeka nevyskytuje. Laboratórny dôkaz homogentizovej kyseliny sa zakladá na jej redukčných vlastnostiach. V praxi sa osvedčila skúška Fehlingovým roztokom, ktorá sa používa pri diabete. Kým diabetický moč dáva s Fehlingovým roztokom tehlovo červenú zrazeninu, alkaptonurický moč sa farbí po pridaní Fehlingovom roztoku na šedočierno. Na presné stanovenie prítomnosti homogentizovej kyseliny v moči sa používajú chromatografické metódy.
Diagnóza ochronózy sa zakladá na náleze pigmentových škvŕn na očných šruktúrach, na šedo-modro presvitajúcom sfarbení ušníc a kože v podpazuší a na rtg. náleze kalcifikovaných medzistavcových platničiek. V pokročilejšom štádiu ochorenia sú pre ochronotickú artropatiu typické nepravidelne vyčnievajúce tŕňové výbežky na hrudníkovej a bedrovej chrbtici a špecifický je nález pigmentovaných inklúzií v bunkách synoviálneho výpotku.
Terapia
Keďže zatiaľ nie je dostupná kauzálna liečba alkaptonúrie, liečebné zásahy sa v podstate uberajú v troch smeroch: zníženie vylučovania homogentizovej kyseliny v moči, obmedzenie vzniku ochronózy a liečebno-preventívne zásahy na ovplyvnenie ochronotickej artropatie.
S cieľom znížiť vznik homogentizovej kyseliny a jej vylučovania v moči sa v posledných desaťročiach vyskúšali rôzne dietetické zásahy, vitamíny, hormonálne a iné prípravky s neurčitým a v niektorých prípadoch len prechodným efektom. Čo sa týka úsilia obmedziť tvorbu ochronotického pigmentu, a tým aj znížiť riziko vzniku ochronózy s jej škodlivými následkami najmä v oblasti pohybových ústrojov, pripisuje sa pozitívny vplyv vitamínu C. Naznačujú to priaznivé výsledky experimentálnych prác i klinických štúdií. Doteraz však chýba dlhodobá kontrolná klinická štúdia, ktorá by tento problém objasnila.
Liečebno-preventívne zásahy zamerané na ovplyvnenie ochronotickej artropatie sa v podstate zhodujú s opatreniami používanými pri liečbe degeneratívneho ochorenia chrbtice a končatinových kĺbov. Podávajú sa nesteroidové antireumatiká, fyzikálna liečba, balneoterapia s rehabilitáciou, vykonáva sa prevencia vzniku deformácií a podľa potreby sa robia reumochirurgické výkony.
Veľmi dôležitá je depistáž všetkých novozachytených detí s alkaptonúriou, ich sústavné sledovanie, usmernenie diéty a životosprávy, správny výber športov a najmä vhodného zamestnania. V tomto smere má mimoriadny význam vedeckovýskumná i praktická činnosť pracovnej skupiny prof. Sršňa na LF UK v Martine. Deťom s alkaptonúriou odporúča mierne obmedzenie denného príjmu bielkovín bohatých na fenylalanín a tyrozín, aplikáciu kyseliny askorbovej doplnenú o vitamíny E, A a selén. Okrem toho odporúča režim dňa šetriaci veľké kĺby a chrbticu a tomu zodpovedajúci výber aj vykonávanie zamestnania.
Somatická génová terapia sa dostáva z fázy modelových pokusov do štádia klinickej aplikácie u človeka a možno dúfať, že bude perspektívne zavedená do liečby alkaptonúrie.
prof. MUDR. Jozef Rovenský, DrSc., FRCP; MUDr. Richard Imrich, PhD.; doc. MUDr. Tibor Urbánek, CSc.
Najnovšie komentáre